(1)掌握微型膠囊的概念和特點。
了解微囊中藥物釋放的機理及影響因素。
(2)掌握包合物的概念和特點。
熟悉包合材料和包合方法。
了解包合物的驗證。
(3)掌握固體分散物的概念和特點。
了解固體分散物的驗證和類型。
微型膠囊
一、概念：
（簡稱微囊）系將固體或液體藥物（簡稱芯料），利用高分子物質或共聚物（簡稱囊材）包裹于藥物的表面，使成半透明、封閉的微型膠囊，外觀呈粒狀或圓球形，一般直徑在5～400μm之間。微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內而形成的微型無縫膠囊，是近二十多年來發(fā)展起來的一種新劑型。
微型膠囊^初用于“無碳復寫紙”的生產，60年代初始用于藥物包裹，目前，國內外有數十種藥物被包裹成微囊制成各種制劑，是很有發(fā)展?jié)摿Φ囊环N新型制劑。此外，微囊技術廣泛用于農業(yè)、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工業(yè)等方面。
三、制做技術
（一）相分離-凝聚法:此法是在芯料與囊材的混合物中（乳狀或混懸狀），加入另一種物質（無機鹽或非溶劑或采用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。此法可分為：
1．單凝聚法：將一種凝聚劑（強親水性電解質或非電解質，如硫酸鈉、硫酸鉸、乙醇、丙醇）加入某種水溶性囊材的溶液中（其中已乳化或混懸芯料），由于大量的水份與凝聚劑結合，使體系中囊材的溶解度降低而凝聚出來，^后形成微囊?；驅⑺幬锓稚⒃诤欣w維素衍生物的與水混溶的有機溶劑中，后加無機鹽類的濃溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。高分子物質的凝聚是可逆的，在某些條件下（如高分子物質的濃度、溫度及電解質的濃度等）出現凝聚，但一旦這些條件改變或消失時，已凝聚成的囊膜也會很快消失，即所謂解聚現象。這種可逆性在制備過程中可以利用，使凝聚過程多次反復，直至包制的囊形達到滿意為止。^后利用高分子物質的某些理化性質使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊變形、囊結或粘連等。
2. 復凝聚法：利用兩種聚合物在不同PH時，電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離-凝聚，稱作復凝聚法。如用阿拉伯膠（帶負電荷）和明膠（pH在等電點以上帶負電荷，在等電點以下帶正電荷）作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負電荷膠體為連續(xù)相，藥物（芯材）為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負電荷或基本上帶負電荷),然后用稀酸調節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負電荷的阿拉伯膠凝聚,使藥物被包裹。同阿拉伯膠一樣帶負電荷與明膠發(fā)生復凝聚作用，作制囊材料的天然植物膠有，桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等，合成纖維素有CMC等。
3. 揮散有機溶劑法：將藥物均勻混懸或乳化于溶有囊材的有機溶劑中，然后將混合液加熱揮散有機溶劑，由于囊材沉積而形成微囊。
（二）噴霧干燥法
將芯料分散于囊材的溶液中，將此混合物用汽流霧化，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發(fā)而使囊膜凝固，將芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圓形結構，直徑為5～60011m。成品質地疏松，配料時主藥含量超過20％時，則成品難以達到足夠的保留量。
（三）滴入凍凝法
將芯料分散于含有囊材的溶液中，將所得混合液以小滴形式驟然導入一種非溶劑或囊材的凍凝液，囊膜在小滴周圍凍凝，即成微囊。隨后可用適當干燥技術將溶劑或非溶劑除去。
另一方法是將芯料均勻分散（或乳化）在室溫以下能凍凝的囊材溶液中（如囊材用明膠，則以液狀石蠟或植物油作凍凝液），高速攪拌，即分散成圓球狀小粒，經篩選后，大粒加熱熔化后，再重復上述操作，^后得到均一的微囊。
（四）噴霧凍凝法
是將芯料分散于熔融的囊中，然后將此混合物噴霧于冷氣流中，則使囊膜凝固而成微囊。凡蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，但在較高溫度能熔融的囊材，均可采用噴霧凍凝法。
（五）包衣鍋包囊法 此法與一般片劑包衣工藝基本相似，適用于較大粒子（＞600μm）的包制微囊，多用于制備能控制釋放藥物的含藥小珠。通常先用結晶蔗糖制小粒為核心，然后將藥物分次包在小珠上，^后再用聚合物溶解于適宜有機溶劑中，作為保護層包在含藥小珠的表面形成微囊。
（六）輻射化學法
系用聚乙烯醇（或明膠）為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態(tài)發(fā)生交聯(lián)，經處理得到聚乙烯醇（或明膠）的球形微囊。然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊。此法工藝簡單，成型容易，其粒徑在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交聯(lián)后能被水溶脹，因此，凡是水溶性的固體藥物均可采用。但由于輻射條件所限，不易推廣使用。
（七）其他 空氣懸浮法、界面縮聚法、靜電沉積法、真空包衣法及多子、離心法等。
包合技術
包合技術
第一節(jié) 概 述
通過包合技術形成一類獨特形式的絡合物稱為包合物。翻譯名有包合物、包藏物、加合物、包含物等。
分子包合物在藥劑研究領域很活躍，在50年代已被認識到對藥劑處方前工作有著重要意義，^早的藥劑研究是Higuchi和zuck的工作，他們的研究說明了包合現象的固有性狀，如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性．影響包合物中藥物在體內的吸收、分布、包合方法，還影響藥物的起效時間和作用期限。
一、 包合物的組成和分類
包合物是一種分子的空間結構中全部或部分包種另一種分子而成。具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質，稱為客分子。故包合物又稱為分子膠囊。
(一)按包合物的結構和性質分類 即Frank分類法。
1． 多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氫鍵連結，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合輔料有：硫脲、尿素、去氧膽酸、對苯二酚、苯酚等。
2． 單分子包合物 單分子包合物由單一的主分子與單一客分子包合而成。即單個半分子的一個空洞，包合一個客分子，如具有管狀空洞的包合輔料環(huán)糊精。
3． 分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的結構，能容納一定大小的分子。常見的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質等。在藥劑的研究和生產中用途頗廣。
(二)按包合物的幾何形狀分類
1．管狀包合物 是由一種分子構成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物。
2．籠狀包合物 是客分子進入幾個主分子構成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合，重要的有對苯二酚包合物和鄰百里園三交酯包合物。
對苯二酚(氫酪)包合物，三分子對苯二酣借O—H…O型氫鍵形成環(huán)狀結構、兩個環(huán)狀結構一正一反結合，即開口端互相交叉構成一個籠子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。此類包合物制備簡單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含的客分子臭味消失，通過加熱溶解于水或把結晶研磨粉碎，可將客分子釋出。
3．層狀包合物 如粘土形成的包合物與石墨包合物。藥物與某些表面活性劑能形成膠團，某些膠團的結構也屬于包合物。月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素A棕櫚酸酯增溶，其結構也可認為是層狀包臺物(圖1)。
包合物形成條件，主要取決于主分子和客分子的立體結構和兩者的極性。包合物的穩(wěn)定性，依賴于兩種分子間的van der waals引力的強弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時單一作用力起作用，多數為幾種作用力的協(xié)同作用。
(一)分子結構及大小 主分子可以是單分子如直鏈淀粉、環(huán)糊精等或以氫鍵結合的多分子聚合而成的晶格，如氫醌、尿素等。均需具有一定形狀和大小的空洞，特定的籠格，洞穴或溝道，以容納客分子。
客分子的大小、分子形狀應與主分子所提供的空間相適應，若客分子小，選擇的主分子較大，包合力弱，客分子可自由進出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞內困難或只有側鏈進入，包合力也弱，均不易形成穩(wěn)定的包合物；只有當主、客分子大小適合時，主—客分子間隙小，產生足夠強度的van der waals力，則穩(wěn)定的包合物形成。
(二)包合物中主、客分子的比例 包合物不僅在固態(tài)中能形成，在水和有機溶劑中也能形成，包合物在晶體中客分子不一定都在空穴內，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴內。所以主、客分子之比一般不遵守化學計量關系，客分子^大存在量取決于主分子所提供的空洞數，而所有空洞又并未被完全占領，因此主、客分子的比例有較大的變動范圍?？捎靡环N極大的組成式(nC)(mM)表示，其中C及M分別代表主分子和客分子組成，n為每一單位(通常為一個晶格或晶胞)中C(主)分子的數目,m為能被一個單個空洞所接納的M(客)分子的^大數目。上式也可用(n／m)(CM)表示。
大多數CYD包合物組成摩爾比為1：1形成穩(wěn)定的單分子包合物。但體積大的客分子(如甾體化合物)比較復雜，當主分子CYD用量不合適時，也可使包合物不易形成，表現為客分子含量很低。
以上說明分子結構是藥物與環(huán)糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子藥物包含物的形成，主要是分子間吸引力的結合。
環(huán)糊精所形成的單分子包合物，在水中溶解時，整個包合物被水分子包圍和溶劑化．包合物仍然穩(wěn)定．溶劑化合物與包合物有許多相似之處，但兩者類型不同。溶劑化合物受化學計量約束，也不存在包合物的空間結構。
(三)客分子的極性 CYD的空洞由碳—氫鍵和醚鍵構成為琉水區(qū)，非極性脂溶性客分子能堅固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度較小，極性分子可與環(huán)糊精分子的羥基形成氫鍵，所以只能嵌在CYD的洞口親水區(qū)，形成的包合物水溶解度較大。又環(huán)糊桔分子中葡糖基的C(3)，C(5)，C(6)原子都帶正電，使無機陰離子能進入空洞內，彼此以靜電引力結合?？傊献饔糜袝r是一種力而多數為幾種力綜合作用的結果。因空洞內是疏水性大量覆蓋，使疏水性客分子易被包合，非解離型比解離型客分子易被包合。例如：用B—CYD包合雷尼替丁鹽酸鹽，采用飽和水溶液法所得包合物僅為0.12%，當用堿調整pH至8—10后包合，所得包合物含量為12．41%土0.5%。實驗證明分子型雷尼替丁屬脂溶性，易被包入B—CYD的空洞中，因空洞中是疏水區(qū)。
(四)其它特點
1.自身締合的客分子被包合時先發(fā)生解離，然后以單分子嵌入環(huán)糊精的空洞中。
2．當包合物與客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其它客分子或有機溶劑，由于發(fā)生包合作用的競爭，有時原客分子可被取代出來。利用此性質將包合物中的客分子藥物含量可被測出。
3．固體包合物很少受外界影響，溶液中包合物與客分子呈平衡狀態(tài)存在，其穩(wěn)定性與包合物的穩(wěn)定性相對應。
第二節(jié) 包合材料
一、β環(huán)糊精包含物
β環(huán)糊精包含物（或稱β環(huán)糊精膠襄）的原料是環(huán)糊精，是將淀粉用由士壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。常見的有α、β、γ三種環(huán)糊精，分別由6個、7個、8個葡萄糖分子構成。環(huán)糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。
β環(huán)糊精^為常用，其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當處理后，可將藥物包含于其環(huán)狀結構中形成超微襄狀包含物，供口服或注射，在體內以酶水解釋放出藥物，因其超微結構，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠襄，釋藥緩慢，副反應低。
二、藥物的環(huán)糊精包含物的特點：
1. 增加藥物的溶解度；
2. 有的能增加藥物的穩(wěn)定性；
3. 使揮發(fā)性液體、固體或油狀液體粉末化；
4. 降低藥物的剌激性及毒副作用；
5. 掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度。
近年來常將發(fā)生藥物制成的各種包含物。在藥用上α、β環(huán)糊精較為常用，從增加藥物濃解度來看，α環(huán)糊精料優(yōu)，而包含率則β環(huán)糊精要優(yōu)越得多。
三、β環(huán)糊精包含物在藥劑學上的應用
β-環(huán)糊精包含物在藥劑學上在應用日趨廣泛，總括在以下幾個方面：
1．增加藥物的溶解度 難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等與β環(huán)糊精包含物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑制成。前列腺素環(huán)糊精包含物亦能增中主藥的溶解度，利用引特性，可用以制成注射劑。如前列腺素E210μg與β環(huán)糊精138，加水至30ml在無操作下除菌過濾、分裝制成含前列腺素E2100或200μg劑量的冷凍干燥的粉針劑。
2．增加藥物的穩(wěn)定性 凡容易氧化的或水解的藥物如維生素A、D、E、C等，如制成β環(huán)糊精包含物可防止其氧化或水解。如維生素D3β環(huán)糊精包含物：活性維生素D3衍生物與環(huán)糊精作用后，所得的產品對熱、光及氧有極大的穩(wěn)定性。
3．液體藥物粉末化 液體藥物如維生素D或E與β環(huán)糊精制成包含物后，可制成散,中劑或片劑等固體制劑。安妥明與β不糊精用飽合水溶液法制成粉末狀包含物后，可制散劑或片劑。
4．防止揮發(fā)笥成分揮發(fā) 揮發(fā)油或固體揮發(fā)性物質如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成β環(huán)糊精包含物，除在貯藏期中防止揮發(fā)性揮散外，還有緩釋作用。
5．減少剌激 降低毒副作用，β環(huán)糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，剌激性強烈無法服用的合成抗癌藥物包含于其環(huán)狀結構中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在體內經酶水解釋放出藥物。因其超微結構，呈分子狀分散，故易于吸收，生物利用度高；其劑型類似微襄，釋藥緩慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β環(huán)糊精制成分子膠襄，經監(jiān)床證明，消化道吸收較好，血中濃度維持時間長，剌激性小，基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等副反應。日本某制藥公司研制了從無花果中提取的抗癌藥但有剌激性惡臭，無法下咽，包成β環(huán)糊精分子膠襄后，味道變的稍帶甜味解決了服藥困難的問題。
6．遮蓋藥物的臭味：大蒜油用環(huán)糊精包后，能掩蓋基大蒜的臭味，取β環(huán)糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2攪拌5小時，過濾，濾液真空干燥得含大蒜油的β環(huán)糊精包含物480g。
四、環(huán)糊精包含物的制法
環(huán)糊精包含物的制法常用的有下列二法：
1． 飽合水溶液法 先將環(huán)糊精（主分子）配制成飽合水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為1：1），混合30分以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機溶劑，促使析出沉淀。水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽俁水溶液中。
2． 研磨法 將環(huán)糊精與1－5倍量水研勻，加入客分子化合物（水難溶性的應先溶于少量有機溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機溶劑洗凈后，干燥而得。
3． 冷凍干燥法 如制得的包含物溶于水而且在干燥時容易分解或變色者，可用冷凍干燥法，所得成品較為疏松，溶解好。其它微?；苿?，如將氟脲啶制成環(huán)糊精包含物后制成干糖漿，口服后使藥物易于吸收，增加藥物的生物利用度。也有將呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）徽晶化后，配以適當輔料配成凍膠，口服后吸收快，療效高。固體分散劑
一、 概述：
固體分散劑（共沉化合物）是將難溶性藥物，通過共融溶解或噴霧包埋等方法，使藥物以分子、膠體或超細粒子狀態(tài)分散于生理隋性而易溶于水的載體中，進入胃腸道后，水溶性載體迅速溶解，藥物從載體中迅速而完全釋放出遠比微粉化粒子更小的粒子，從而產生高效、速效的作用；同時還具有藥物穩(wěn)定、不致胃障礙、遮避苦味、提高生物利用度的優(yōu)點。
二、常用載體物
1．高分子聚合物：聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000（PEG-4000或6000）、聚乙烯吡咯酮（PVP）及Poloxamerl88。
2．尿素：
3．有機酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等。
4.其他：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、季戊四醇及季戊四醇醋酸酯等。
三、制法
（一）熔融法
將藥物和載體分別粉碎過篩，按比例稱取一定量，充分混合，置一定容器中，用水浴或油浴加熱，不斷攪拌至全部熔融，繼續(xù)攪抖，然后傾于冷的不銹鋼板上，使迅速冷卻固化，將其置于干燥器中，在室溫條件下干燥，粉碎，過篩，即得。
本法優(yōu)點是簡單、方便、經濟，可以得到藥物的過飽和狀態(tài)；缺點是藥和載體在熔融過程中可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。但可用減壓法熔融，或充惰性氣體防止。
（二）溶劑法
將藥物和載體同時溶于同一溶劑中，或者把藥物和載體分別溶于相同的溶劑中，混合均勻，蒸去溶劑，使藥物和載體同時析出，得到其沉淀物。蒸發(fā)溶劑時，^好先用較高溫度蒸至粘稠時，突然冷凍固化，這樣能得到質量好的產品。
常用的溶劑有氯仿、95％乙醇、無水乙醇、丙酮、異丙醇等。
優(yōu)點是可以避免熔融法因加熱溫度過高，使藥物和載體分解；缺點是有機溶媒不易除凈，成本高等。
可入表面活性劑、增溶劑、混懸劑、崩解劑及起泡劑等，利于藥物的分散、溶解和吸收。
（三）溶劑一熔融法
將固體藥物選用適當溶劑溶解后，再混入熔融的固體載體中，迅速冷卻固化，即得。
（四）噴霧包埋法
將藥物和載體溶于溶媒中，然后噴霧干燥即得。
本法所用的載體應既能溶于水又能溶于有機溶媒中。常用的載體有甲基纖維素、PVP、半乳糖、甘露聚糖等
